《多肽鏈》原創(chuàng)出品

作者｜穆白

好事多磨。

10月27日，君實(shí)生物得償所愿，F(xiàn)DA公布了批準(zhǔn)君實(shí)生物自研的特瑞普利單抗上市，這個(gè)“遲到”了一年的消息。

借此消息提振與醫(yī)藥板塊的集體暴走，A+H上市的君實(shí)生物（688188.SH|01877.HK）股價(jià)隔周交易日兩地同時(shí)放量大漲，A股漲幅超5%，港股漲幅超8%。

市場(chǎng)各方之所以對(duì)特瑞普利單抗能否獲FDA批準(zhǔn)，抱持著很大的期待。因?yàn)檫@對(duì)于君實(shí)生物乃至中國生物制藥行業(yè)而言，都可謂是一個(gè)里程碑式的突破。

一直以來，國產(chǎn)大分子創(chuàng)新藥物參與全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)被生物醫(yī)藥行業(yè)視為最可能的突破口，因此特瑞普利單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，甚至可以說開啟了中國大分子藥物出海的序章。

來自Cytiva《2023年全球生物制藥彈性指數(shù)》報(bào)告的分析認(rèn)為，中國正在超越歐洲成為僅次于北美的生物制藥生產(chǎn)強(qiáng)國。

創(chuàng)新研發(fā)端的不斷“單點(diǎn)”突破和生產(chǎn)制造端的強(qiáng)勢(shì)超越，為中國生物制藥企業(yè)參與全球市場(chǎng)商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)夯實(shí)了基礎(chǔ)。

從這個(gè)更為宏大的敘事角度看，特瑞普利單抗獲FDA批準(zhǔn)上市也是生來就自帶“全球化基因”的君實(shí)生物證明自己國際競(jìng)爭(zhēng)力的重要例證。

這家全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新型生物制藥公司，或許為中國BioPharma的全球化成長(zhǎng)提供了一個(gè)成功范式。

壹|產(chǎn)品側(cè)

免疫療法單品突圍

在全球癌癥臨床治療領(lǐng)域，免疫療法已經(jīng)成為主流方案之一。

2020年紐約癌癥研究所發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球免疫腫瘤學(xué)（immuno-oncology）研發(fā)管線中在研療法數(shù)目達(dá)到4720種，尤其是靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)藥物，如PD-1/PD-L1抑制劑的在研數(shù)量龐大。

自帶“基藥”屬性的PD-(L)1抑制劑已累計(jì)獲批了超過80種適應(yīng)癥，而此次FDA批準(zhǔn)的特瑞普利單抗治療鼻咽癌是中國帶給世界的第一個(gè)創(chuàng)新免疫療法。

鼻咽癌（NPC）每年在全球的新發(fā)病例約13萬，其中中國占了近一半，如果加上整個(gè)東南亞，這一占比達(dá)到約70%—80%。

區(qū)域發(fā)病率看，在歐美地區(qū)鼻咽癌算是一個(gè)“小瘤種”，歐美大藥廠對(duì)于鼻咽癌的療法探索鮮少有研發(fā)投入，因此對(duì)于鼻咽癌特別是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療選擇非常有限，亟須更新更有效的療法來應(yīng)對(duì)這種侵襲性強(qiáng)的癌癥。

一直以來，中國生物制藥企業(yè)從追隨到并跑，希望能夠在全球?qū)用娲_立一些疾病領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)療法，這一次君實(shí)生物將夢(mèng)想照進(jìn)了現(xiàn)實(shí)。

其實(shí)，這并非特瑞普利單抗的首次“拔得頭籌”。在更早的2018年末，特瑞普利單抗作為首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗在中國獲批上市。

作為“廣譜抗癌”藥物，特瑞普利單抗的適應(yīng)癥范圍還有很大的拓展性，這也將為其海外市場(chǎng)未來的商業(yè)化之路，不斷打開想象空間。

君實(shí)生物為了形成差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，前瞻性地布局了針對(duì)術(shù)后輔助/圍手術(shù)期領(lǐng)域的注冊(cè)臨床研究，覆蓋包括胃癌、肝癌、肺癌、食管鱗癌等。

其中，最先讀出的Neotorch研究是全球首個(gè)取得EFS陽性結(jié)果的肺癌圍手術(shù)期免疫治療III期注冊(cè)研究，甚至早于默沙東等跨國大廠。

圖源：君實(shí)生物官方信息

相信隨著特瑞普利單抗FDA獲批上市，在北美市場(chǎng)及通行FDA標(biāo)準(zhǔn)的東南亞等市場(chǎng)的逐步放量，再疊加更多適應(yīng)癥的獲批，未來特瑞普利單抗必然會(huì)持續(xù)增厚君實(shí)生物的業(yè)績(jī)。

貳|研發(fā)端

全球化創(chuàng)新生態(tài)

在當(dāng)下的中國創(chuàng)新藥行業(yè)語境中，“出海”是最火熱關(guān)鍵詞之一。

事實(shí)上疫情三年中，君實(shí)生物就已經(jīng)通過新冠病毒中和抗體藥物埃特司韋單抗（JS016），在美國、意大利等15個(gè)國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，讓數(shù)十萬患者受益。

埃特司韋單抗能夠迅速“出圈”到海外，絕非意外。君實(shí)生物原本就有覆蓋大分子藥物從藥物發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)平臺(tái)和技術(shù)創(chuàng)新機(jī)制。

疫情之下，時(shí)間緊、任務(wù)急，但君實(shí)生物臨床前研發(fā)能力和CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls，化學(xué)、制造和控制）平臺(tái)響應(yīng)能力，此役發(fā)揮得淋漓盡致。

如果說埃特司韋單抗驗(yàn)證了君實(shí)生物有能力開發(fā)具有國際市場(chǎng)潛力的優(yōu)質(zhì)候選分子，那么特瑞普利單抗作為中國首個(gè)自研自產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥獲得FDA批準(zhǔn)上市，則進(jìn)一步驗(yàn)證了君實(shí)生物從實(shí)驗(yàn)室到臨床、生產(chǎn)、質(zhì)量全產(chǎn)業(yè)鏈條的綜合能力，證明君實(shí)生物有足夠競(jìng)爭(zhēng)力參與全球市場(chǎng)。

這是君實(shí)生物從2012年創(chuàng)立之初就設(shè)定好全球化成長(zhǎng)路徑的結(jié)果使然。

當(dāng)然，在看到特瑞普利單抗產(chǎn)品海外“闖關(guān)”成功的同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)看到君實(shí)生物為走向國際市場(chǎng)建設(shè)的全球化研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)和產(chǎn)業(yè)化體系，以及廣泛建立合作不斷拓展海外商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)等一系列動(dòng)作帶來“由點(diǎn)及線”的提升。

通過布局全球多研發(fā)和臨床試驗(yàn)中心構(gòu)筑研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)，基本上是國內(nèi)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥在海外上市的必然路徑。

而在研發(fā)端，君實(shí)生物創(chuàng)立之初便在美國的舊金山和馬里蘭設(shè)立了研發(fā)中心，與國內(nèi)上海、蘇州的研發(fā)中心遙相協(xié)同，形成全球一體化的研發(fā)流程。

前者承擔(dān)創(chuàng)新藥早期研究，重點(diǎn)是新靶點(diǎn)和在研藥品的識(shí)別和選擇上，使君實(shí)生物始終在行業(yè)新技術(shù)趨勢(shì)上保持處于前段身位；后者則擔(dān)負(fù)后續(xù)研發(fā)的支持性工作，以保障公司在研藥物的功能學(xué)驗(yàn)證和工藝開發(fā)。

如此流程設(shè)置，既提升了研發(fā)效率，能夠很好地控制研發(fā)成本，同時(shí)能保證從篩選階段到候選分子都是在國際標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)體系下完成，以滿足產(chǎn)品海外上市的相關(guān)監(jiān)管要求。

現(xiàn)在，中美兩地的研發(fā)中心早已不止于實(shí)驗(yàn)室的功能定位，而是從早研拓展至臨床研發(fā)。近幾年特瑞普利單抗在FDA和歐洲的注冊(cè)申報(bào)、國際多中心臨床試驗(yàn)開展，都是由兩地研發(fā)團(tuán)隊(duì)協(xié)同完成。

研發(fā)端持續(xù)加碼也保證了公司豐富、可持續(xù)的研發(fā)管線布局。

為了匹配研發(fā)端的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化需求，君實(shí)生物對(duì)其產(chǎn)業(yè)化體系也同步完成了一輪升級(jí)。

目前蘇州吳江生產(chǎn)基地和上海臨港生產(chǎn)基地都已獲得GMP認(rèn)證，其中蘇州吳江基地在此次FDA上市申報(bào)中順利通過了現(xiàn)場(chǎng)核查，未來將承擔(dān)出口到美國的特瑞普利單抗商業(yè)化生產(chǎn)。

兩大生產(chǎn)基地為君實(shí)生物創(chuàng)新藥物未來的產(chǎn)業(yè)化輸出，帶來了堅(jiān)實(shí)保障。

叁|商業(yè)化

兌現(xiàn)國際市場(chǎng)價(jià)值

大規(guī)模產(chǎn)品研發(fā)管線布局之后，對(duì)于A+H股上市的君實(shí)生物而言，另一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)是需要在研發(fā)投入和商業(yè)價(jià)值變現(xiàn)之間找到動(dòng)態(tài)平衡。

從在研產(chǎn)品管線的進(jìn)程結(jié)構(gòu)來看，成立至今君實(shí)生物已開發(fā)的50余項(xiàng)藥品中，目前有近20項(xiàng)是在臨床前期階段，超過30項(xiàng)處在臨床試驗(yàn)階段（其中以首創(chuàng)藥物BTLA單抗tifcemalimab為代表的7種候選藥物進(jìn)行了中美雙報(bào)）；而進(jìn)入商業(yè)化階段的包括拓益?、君邁康?、民得維?及埃特司韋單抗，4款藥物。

圖源：君實(shí)生物官網(wǎng)

前述財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)也說明了拓益?也就是特瑞普利單抗，國內(nèi)銷售額占比公司營收近七成，是絕對(duì)的支柱產(chǎn)品。

因此，特瑞普利單抗在海外市場(chǎng)的商業(yè)化表現(xiàn)勢(shì)必對(duì)公司未來一段時(shí)間內(nèi)的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)，產(chǎn)生直接的影響。

而特瑞普利單抗海外商業(yè)化邏輯與新冠中和抗體埃特司韋單抗“一攬子”授權(quán)其實(shí)是完全不同的。實(shí)際上，君實(shí)生物也從2021年起就作出了特瑞普利單抗在海外市場(chǎng)商業(yè)化的謀篇布局。

2021年2月初，君實(shí)生物宣布與美國生物制藥公司Coherus BioSciences簽署《獨(dú)占許可與商業(yè)化協(xié)議》，核心內(nèi)容就是公司授予Coherus特瑞普利單抗在美國和加拿大市場(chǎng)的獨(dú)占許可。

這項(xiàng)商業(yè)化許可協(xié)議中，君實(shí)生物可獲得合計(jì)最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款。其中，對(duì)于特瑞普利單抗項(xiàng)目，在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后，君實(shí)生物將收到累計(jì)不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。

次年12月間，君實(shí)生物又與跨國藥企Hikma制藥達(dá)成許可與商業(yè)化協(xié)議，后者獲得在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等20個(gè)國家的特瑞普利單抗開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。

根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，君實(shí)生物可獲得合計(jì)最高為1200萬美元的付款，外加銷售凈額近20%的階梯分成。中東和北非市場(chǎng)，至此得以覆蓋。

進(jìn)入2023年隨著新冠疫情影響逐漸消除，特瑞普利單抗獲FDA批準(zhǔn)上市的確定性大增，君實(shí)生物也繼續(xù)加速了全球商業(yè)化渠道的拓展。

3月間，君實(shí)生物與康哲藥業(yè)在東南亞布局的子公司康聯(lián)達(dá)生技成立了合資公司，前者占股合資公司40%的股份，后者則負(fù)責(zé)為特瑞普利單抗及另外4款在研產(chǎn)品，叩開東南亞9國市場(chǎng)的大門。

而另辟蹊徑的以成立合資公司的方式借道出海，也是君實(shí)生物嘗試海外商業(yè)化的不同路徑探索。

比較而言，這種可持續(xù)性更強(qiáng)的方式恐怕也是未來中國創(chuàng)新藥出海商業(yè)化的優(yōu)選項(xiàng)。

5月初，君實(shí)生物推動(dòng)特瑞普利單抗海外商業(yè)化，再落一子：公司與印度藥企Dr. Reddys訂立許可與商業(yè)化協(xié)議。

按照協(xié)議，君實(shí)生物最多可獲得7.183億美元的里程碑款，外加含特瑞普利單抗注射液的產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費(fèi)，授權(quán)覆蓋市場(chǎng)則為：巴西、墨西哥、哥倫比亞、阿根廷、秘魯、智利、巴拿馬、烏拉圭、印度及南非，后者還可選擇將許可范圍擴(kuò)大至涵蓋澳大利亞及新西蘭以及其他9個(gè)國家。

至此，君實(shí)生物“借船出?！?，基本完成了對(duì)北美、南美、中東、北非、東南亞等主要市場(chǎng)的覆蓋。

若特瑞普利單抗在歐洲獲批上市，大概率君實(shí)生物仍舊會(huì)尋找合適的合作方，共同推動(dòng)特瑞普利這個(gè)核心大單品的歐洲商業(yè)化。

兵馬未動(dòng)，糧草先行。特瑞普利單抗FDA獲批之前，君實(shí)生物就提前布局了超過50國市場(chǎng)的海外商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，未來特瑞普利單抗及更多新藥的海外市場(chǎng)收益，已被其鎖定。

當(dāng)今全球生物制藥市場(chǎng)格局正逢變局時(shí)期，中國藥企的異軍突起已成為參與全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的一支重要力量，但成長(zhǎng)路徑與歐美藥企大相徑庭。中國生物制藥企業(yè)既要在本土市場(chǎng)“內(nèi)卷”中求勝，更要在全球市場(chǎng)上求存。

那么，“出?！边@張考卷該如何作答？君實(shí)生物的全球化發(fā)展路徑為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)呈現(xiàn)了一種極具參考價(jià)值的“答案”。